Terapia de Reposição da Menopausa

1. Definições

Menopausa:

• É o fim da fase reprodutiva da mulher, quando os ciclos menstruais cessam, devido à falência da função dos ovários, que são as gônadas femininas. Isso resulta do envelhecimento natural da mulher, em que não há mais ovulação e produção de hormônios femininos, o estrógeno e a progesterona.
• Idade de ocorrência: Ocorre em média aos 51 anos de idade, variando habitualmente de 45 a 55 anos. Mas pode ocorrer antes do previsto ou depois:
• Menopausa Precoce: ocorre antes dos 40 anos de idade, com uma frequência de 5% dos casos.
• Menopausa Tardia: após os 55 anos, o que ocorre em 2% das mulheres.
• Pode ser natural, ou decorrer de agressões aos ovários:
• Ooforectomia (ressecção de um ou dois ovários) (menopausa Cirúrgica) — Quimioterapia (toxicidade para os ovários), Radiação, Distúrbio autoimune.

Síndrome do Climatério:

• São sinais e sintomas decorrentes da redução dos hormônios femininos (irregularidade menstrual, fogachos, distúrbios do sono, do humor, da cognição, sintomas vaginais etc).
• Pode se iniciar na Perimenopausa, que são de 2 a 3 anos antes da menopausa até 1 ano após a menopausa.
• Incidência:  75% das mulheres tem sintomas climatéricos
• Duração: os sintomas podem durar vários anos após a menopausa. Algumas tem até depois de 10 a 15 anos após a menopausa. Isto é, varia muito, não há um tempo definido para os sintomas cessarem.
• Fatores de risco para se ter sintomas: tabagismo, obesidade, pele negra.

2. Diagnóstico

O Diagnóstico só é possível quando se passaram 12 meses sem nenhuma menstruação, ou seja , é um diagnóstico retrospectivo.

Até que se chegue este momento, podemos dizer que a mulher está na perimenopausa, caso haja sintomas do Climatério, isto é , irregularidade menstrual (aumento do tempo entre as menstruações, ou aumento do fluxo da menstruação) e fogachos – que são os mais frequentes e mais típicos (específicos desta situação). Isto pode durar de 1 a 3 anos, quando virá a data da última menstruação da vida da mulher.

• Exames laboratoriais

Não são necessários para o diagnóstico e nem para a decisão de iniciar ou não o tratamento, com a Terapia de Reposição Hormonal (TRH), se houver indicação clínica. Porém, podem auxiliar em alguns casos.

Perimenopausa: geralmente os níveis de FSH e LH são flutuantes e podem vir normais, não excluindo que a mulher possa estar na perimenopausa (isto é , chegando na menopausa e que os sintomas são decorrentes disso). Mas quando veem > 25 , corroboram este fato.

Menopausa: FSH > 40 já indicam que houve menopausa. Isso é particularmente útil em pacientes que não tem útero (que retiraram por algum motivo), pois não saberíamos quando seria a última menstruação.

O diagnóstico da menopausa pode ser prejudicado também pelo uso de anticoncepcional ou até da própria reposição hormonal, já que mascaram os sintomas da menopausa (fogachos e irregularidade menstrual) e também reduzem os níveis de FSH e LH. O ideal seria retirá-los por pelo menos 2 semanas e avaliar os exames novamente, se houver necessidade.

• USG Transvaginal

É importante para saber se o aumento do fluxo se deve à alguma causa mecânica e patológica no útero (mioma, endometriose, pólipos), ou à perimenopausa. Deve sempre ser solicitado antes de iniciar a TRH, para verificar o endométrio e excluir contraindicações a ela.

Mas qual a importância do diagnóstico correto da menopausa?

É importante saber quando se deu a menopausa a fim de que seja possível retirar o método contraceptivo e passar , caso necessário, para a reposição hormonal. Até que se tenha certeza da menopausa, não se pode dizer que a paciente não precisa se preocupar com métodos para evitar a gravidez! Claro que se a paciente fez histerectomia (ressecção do útero), isso não é uma preocupação, podendo já se iniciar a reposição hormonal, se houverem sintomas climatéricos.

Contudo, após os 50 anos, não é recomendado mais se utilizar anticoncepcionais orais combinados, devido aos maiores riscos de efeitos adversos (tromboses, risco cardiovascular). Assim, deve-se orientar outro método contraceptivo, até se ter o diagnóstico de menopausa – por exemplo: preservativos, DIU, vasectomia do parceiro, laqueadura, anticoncepcional somente de progesterona ou anticoncepcional mais natural (estradiol com progesterona), desde que sejam respeitadas as contraindicações. Sobre este último, muitas vezes é útil, pois serve como a própria TRH, além de anticoncepção, resolvendo este impasse.

Observação sobre a Fisiologia da Menopausa para entender os exames:

O FSH e LH são hormônios produzidos pela hipófise a fim de estimular a produção de hormônios femininos pelo ovário, mantendo o ciclo ovulatório e a menstruação. Os hormônios femininos são o Estrógeno, produzido pelo folículo ovariano (células da granulosa), que são desenvolvidos no ciclo menstrual e liberam o óvulo, gerando, então o corpo lúteo (folículo ovariano sem o óvulo). Este é que produz a progesterona.

A menopausa ocorre quando a reserva de óvulos do ovário se esgota, reduzindo-se a produção de hormônios femininos e os ciclos menstruais. De maneira compensatória, a hipófise aumenta a produção de FSH e LH, para tentar manter a produção de estrógeno, o que até ocorre em um primeiro momento, porém, sem a produção de progesterona, pois não há mais ovulação. Isso gera um desequilíbrio entre Estrógeno e progesterona, aumentando o endométrio no útero (camada que sai na menstruação) e, por consequência, o fluxo menstrual, pois o Estrógeno aumenta o endométrio e a Progesterona reduziria o endométrio. Esta é uma das manifestações da perimenopausa, que acabará quando entrar de fato na menopausa, devido ao fim da reserva ovariana, não havendo produção de progesterona, nem do Estrogênio.

Esta reserva ovariana que chamamos é determinada desde a vida fetal da mulher. Isto é, ela é formada com um número finito de folículos ovarianos (aproximadamente 2 milhões), ainda imaturos, que vão se maturando, sendo liberados ou destruídos, conforme os ciclos menstruais e a vida da mulher, até que se acabem na menopausa. Por isso, a idade da menopausa varia muito entre as mulheres e depende do número de folículos desde a fase fetal, que tem forte influência genética, além da velocidade da depleção ao longo da vida da mulher.

3. Sinais e Sintomas

• Irregularidade menstrual:
  • Antes de ocorrer a cessação da menstruação (na perimenopausa), há a irregularidade menstrual, que são os intervalos maiores entre uma menstruação e outra (meses), bem como o aumento do fluxo menstrual, com duração maior dos dias de menstruação (> 7 dias), e aumento do fluxo.
  • Muitas vezes, isto pode gerar anemia por deficiência de ferro, o que é identificado com hemograma e avaliação do perfil de ferro no sangue.
• Sintomas do Sistema Nervoso Central:
  • Interrupção do Sono, Insônia
  • Humor: pode predispor ou piorar Transtorno Depressivo, Transtorno Ansioso, irritabilidade e labilidade emocional (variação entre feliz e triste)
  • Declínio cognitivo: piora a capacidade de memorizar, raciocinar
  • Enxaqueca
• Sintomas Vasomotores:
  • São os “fogachos”, episódios repentinos de calor, com duração rápida de 1 a 5 minutos, iniciando na face e no tronco e depois se espalhando para o corpo, com posterior sudorese. Piora a noite e em períodos de calor, estresse, com tabagismo, etilismo e sedentarismo.
• Sintomas Geniturinários:
  • Atrofia e secura vaginal , com dor na relação sexual
  • Sensação de ardência e dor para urinar (vaginite atrófica)
  • infecção de urina recorrente
  • Bexiga hiperativa (muita vontade de ir ao banheiro, várias vezes), incontinência urinária (incapacidade de segurar a urina).
• Pele, mucosas e Cabelos:
  • Afinamento da pele, reduz elasticidade e hidratação da pele
  • Aumenta rugas
  • Queda de cabelos
• Função Sexual:
  • Perda de libido (desejo sexual), dor na relação sexual
• Peso e Mudanças Metabólicas:
  • Ganho de peso, principalmente na cintura abdominal
  • Aumento na incidência de Síndrome Metabólica (sobrepeso/obesidade, cintura abdominal elevada, hipertensão, alteração da glicose, triglicerídeos e colesterol)
  • Aumento do risco Cardiovascular e aceleração do processo de aterosclerose (obstrução de artérias por placas de colesterol): aumenta a probabilidade de se ter hipertensão, Diabetes, Infarto e AVC.
• Sistema Musculoesquelético:
  • Acelera perda de massa óssea, podendo gerar Osteoporose
  • Perda de massa muscular
  • Artroses (aumenta a velocidade da degeneração das articulações)

4. Indicações de Reposição na Menopausa

Existem três principais indicações de Reposição Hormonal na Menopausa: para a Menopausa Precoce, para os sintomas vasomotores (Fogachos) e para a Saúde Óssea (Osteoporose).

Menopausa precoce ( Antes dos 40 anos): sempre iniciar a TRH (respeitando contraindicações), independente de sintomas.

Sintomas Vasomotores: Se houver muitos fogachos que prejudiquem a qualidade de vida e lhe atrapalhem o sono, isto é, algo que não seja leve ou tolerável, o tratamento está indicado. A TRH é a medida mais eficaz de reduzir a intensidade e a frequência dos calores, podendo até cessá-los.

Osteoporose: quando a mulher, na pós menopausa, apresenta diagnóstico de Osteoporose na Densitometria Óssea, a TRH pode ser uma das opções de tratamento para a melhora da massa óssea, na presença ou não de sintomas climatéricos (fogachos).

Osteoporose ocorre devido à perda de massa óssea, decorrente do envelhecimento, da menopausa, de fatores genéticos, étnicos e do estilo de vida. Isso gera um osso mais poroso e mais frágil, predisposto a fraturas, mesmo com acidentes pequenos. A TRH reduz a incidência de fraturas e é tão eficaz para aumentar a massa óssea e prevenir a perda quanto o uso de bifosfonados, que é o tratamento mais padronizado (Alendronato, risendronato etc).

5. Outros Benefícios da Reposição na Menopausa

Além destas indicações padrão, existe benefício também da TRH em outros sistemas:

Sintomas Vaginais e Urinários:  A Terapia de Reposição melhora significativamente os sintomas de atrofia vaginal (secura, dor na relação sexual) e das vias urinárias (ardência para urinar, Infecção urinária de repetição etc). Neste caso, tanto a TRH sistêmica (oral ou transdérmica), quanto a vaginal (cremes vaginais) podem auxiliar, reestabelecendo o epitélio e o pH vaginal, umidificando-o e melhorando os sintomas acima referidos. Caso não haja fogachos, pode-se optar somente pelos cremes vaginais. Porém, se optarmos pelo uso sistêmico, teremos os benefícios extras da reposição, tendo de respeitar as contraindicações e assumir os riscos, que serão mencionados abaixo.

Saúde das Articulações: Não consiste em uma indicação para a TRH , porém, há incontestável benefício para retardar o envelhecimento e degradação das articulações (artroses).

Outras alterações do Sistema Nervoso Central: São as alterações do humor (depressão, irritabilidade), insônia, perda de concentração, fadiga, perda de memória (declínio cognitivo). Alguns estudos mais recentes já mostraram melhora de tais sintomas com a TRH, quando é iniciada logo após a menopausa.

É claro que é muito importante entender que tais sintomas, como fadiga e concentração, disposição, humor deprimido, podem se dever a doenças específicas, que devem ser suspeitas e tratadas pelo médico, mas também dependem do estilo de vida. Isto é, dependem de se ter boa hidratação, boa noite de sono, menores níveis de estresse e sobrecarga de trabalho, atividade física regular e estilo de vida saudável (evitar tabagismo, etilismo, alimentação rica em gorduras e pobres em fibras, obesidade). Portanto, não se pode confiar que a TRH resolverá todos os problemas de antes, que colaboram para o cansaço, desânimo e insônia, sem desenvolver hábitos de vida saudáveis.

Função Sexual: Depois da menopausa, mesmo que não haja o problema da atrofia vaginal ou transtornos de humor envolvidos, a libido (desejo de ter relação sexual) se reduz progressivamente. Bem como nos sintomas acima mencionados, a libido da mulher está relacionada a várias outras questões não dependentes somente de hormônios (incluindo a testosterona): relacionamento com o parceiro durante o dia inteiro, preliminares, aspectos psicológicos não patológicos (autoconfiança, auto imagem, sentir admiração pelo parceiro, sentir-se amada), ansiedade e níveis de estresse, disposição, sobrecarga de trabalho etc. Portanto, a TRH não é indicada somente para fins de libido. Porém, pode auxiliar no desejo sexual quando houver indicação e quando todas as questões acima forem tratadas em conjunto também. Para isto, contamos muito com ajuda dos profissionais de Psicologia e Sexologia.

Perfil Metabólico e Saúde Cardiovascular: Sabemos que a menopausa acelera o processo de aterosclerose (placa de gordura nas artérias) e aumenta o risco cardiovascular da mulher, dobrando a probabilidade de AVC na primeira década, além de outras alterações (infarto, aumento da pressão arterial, surgimento de diabetes). Já a TRH mostra melhora do perfil lipídico (redução LDL e aumento HDL), redução na incidência de Dm2 em 15-19% e redução de mortalidade, ainda não se comprovando redução do risco Cardiovascular (de se ter infarto e AVC). Porém, a TRH deve ser feita respeitando a janela terapêutica, que inclui iniciar em menos de 10 anos da menopausa. Caso contrário, a reposição pode até piorar o risco cardiovascular.

 Uma das maiores causas de abandono da TRH é o medo de ganhar peso. Porém, quando se compara as pessoas que usaram a reposição com aquelas que usaram o placebo, nos estudos científicos, não houve ganho de peso. Pelo contrário, pode até evitar o ganho de peso com o envelhecimento, que é muito comum.

Prevenção de Câncer de Cólon:  Já foi comprovado que a TRH previne câncer de cólon.

6. Riscos da Reposição na Menopausa

Sempre, antes de iniciar a TRH, pesamos os benefícios supracitados contra os riscos associados a ela, respeitando as contraindicações absolutas e relativas e tomando uma decisão em conjunto com a paciente. É importante notar que toda medicação possui riscos e efeitos colaterais, devendo cada caso ser avaliado particularmente para conferir se os benefícios superam os riscos.

Risco de Câncer de Mama: O risco de câncer de mama aumenta com a TRH, porém, o Risco Absoluto ainda é muito baixo: 1,3 casos a cada 10.000 mulheres por ano, associado a reposição, o que é semelhante ao risco em mulheres com obesidade, ou sedentárias, ou etilistas. Nestes casos, o câncer pode surgir de uma lesão oculta previamente, mesmo que imperceptível aos exames de imagem, ou pode desenvolvido como resultado da TRH. Em ambos casos de câncer associado à reposição parecem ser menos agressivos e com mortalidade menor, se comparado àqueles não associados à reposição hormonal.

O risco advém do estradiol, quando utilizado isoladamente, e da progesterona em conjunto com o Estradiol também. Porém, a progesterona sozinha não tem esta ação de elevar o risco de Câncer de mama, não estando contraindicada o uso desta para fins de contracepção, ou redução do sangramento menstrual da menopausa.

Quando a paciente não apresenta alterações ou nódulos suspeitos na mamografia ou USG de mamas, nem histórico pessoal de câncer de mama, ou histórico familiar de primeiro grau (irmãs, mãe e filhas), não há contraindicação em se utilizar a TRH. Isto é, o risco é considerado baixo em relação aos benefícios proporcionados.

Risco de Tromboembolismo Venoso: Trombose ocorre quando o sangue se coagula em um vaso, impedindo ou dificultando a circulação do sangue por aquela região. Ao contrário, a condição normal do corpo é que o sangue circule sem coagular, pois está sempre em movimento. O trombo pode ser formado devido a imobilização prolongada, bem como distúrbios de coagulação da própria pessoa (trombofilias), ou como resultado de condições inflamatórias (pos operatório, sepse etc). Por exemplo, a Trombose Venosa Profunda surge principalmente nos membros inferiores (panturrilhas), com edema, calor e dor. Quando este trombo se desloca pela corrente sanguínea, pode se ter a embolia (tromboembolismo), quando bloqueia a circulação de vasos mais distantes do local de formação (pulmão).

O estrógeno pode aumentar este risco em duas vezes, porém, bem como o câncer de mama, os eventos associados à TRH são raros. Isso pode aumentar com alguns fatores de risco: obesidade, trombofilia prévia, idade > 60 anos, cirurgia, imobilização, tabagismo.

Assim, o tipo de estrógeno escolhido na TRH pode reduzir o risco. Por isso preferimos sempre o natural e não o derivados de éguas (Premarin), nem o artificial (etinil estradiol). É isto que quer dizer quando falamos que a reposição é “bioidentica”, que é simplesmente o Estradiol, que é utilizado há mais de décadas para este fim. Não significa nada além disso. Muitos utilizam tal denominação para aumentar o número de prescrições, tornar mais atrativo e vender mais o produto.

Também o risco de trombose reduz mais ainda quando administramos por via não oral (isto é, por meio de adesivos ou géis, passados na pele). Pelo mesmo motivo, escolhemos a menor dose que alivia os sintomas da paciente, com o fim de evitar os efeitos adversos. O tipo de progesterona associada também influencia no risco, sendo maiores com aquelas de terceira geração (Gestodeno, Desogestrel) e Ciproterona  do que com o Levonorgestrel (2ª geração) ou Progesterona Micronizada Natural.

Obs: tromboflebite não se caracteriza como trombose , pois decorrem de inflamação de vasos (veias) superficiais, por exemplo, devido a infusão de substâncias inadequadas (alta velocidade, alta concentração) ou de infecção.

Risco de Câncer de Endométrio: O Câncer de Endométrio só ocorre quando o Estrógeno não é associado à progesterona, pois, como já dito anteriormente, o primeiro promove a hiperplasia do endométrio (proliferação de células) e o segundo inibe o crescimento do endométrio. Assim, não é necessário a associação com progesterona nas mulheres que foram submetidas a histerectomia total (ressecção do útero, incluindo o colo). Do contrário, caso tenham útero , ou somente o colo, devem usar a progesterona, retirando este risco de câncer de endométrio.

Obs: Câncer de endométrio é diferente de Câncer de Colo do útero (aquele que se pesquisa no Papanicolau)!! Este não é associado ao uso de Estradiol, não sendo uma contraindicação.

Risco Cardiovascular: O risco de se ter infarto ou AVC se torna significativo quando a TRH é iniciada em pacientes acima de 60 anos, ou com mais de 10 anos após a menopausa. Do contrário, não foi associada a tal risco.  Por isso, respeitamos a Janela Terapêutica de oportunidade para se iniciar os hormônios.

Assim,  caso a paciente ainda esteja no tempo de oportunidade de TRH, porém, tenha alto risco cardiovascular, é recomendado evitar o uso de Hormônios, sendo uma contraindicação relativa. O risco cardiovascular da pessoa é avaliado individualmente pelo médico, baseando-se nos fatores de risco da pessoa (tabagismo, etilismo, idade, níveis de colesterol, presença de doenças como HAS, DM, doença renal crônica etc) e por meio de uma calculadora chamada ASCVD risck prediction score. Se o risco for elevado, o uso de hormônios podem aumentar a incidência destes eventos cardiovasculares, devendo ser desencorajado.

ABSOLUTAS	RELATIVAS
Sangramento vaginal inexplicado	Hipertensão Não tratada (descontrolada) > 160/100
Doença hepática ativa (hepatites ou cirroses)	Hipertrigliceridemia (Trig > 400)
Tromboses: agudas ou prévias Trombofilias (ex: deficiência da prot C e S e antitrombina)	Tabagismo
Câncer de Mama ativo ou prévio	Alto Risco Cardiovascular (condições somadas, por exemplo, DM > 10 anos, DM + HAS, DM + tabagismo)
Câncer Endometrial	Colelitíase Sintomática (pedra na vesícula, sem tratamento)
Doença Cardiovascular prévia: IAM, AVC, AIT, DAP	Risco elevado para CA de mama (Histórico Familiar positivo: em parentes de primeiro grau)
Porfiria Cutânea	Enxaqueca com aura
	LES  (Lupus Eritematoso Sistêmico)
	Meningioma
	Hipoparatireoidismo com Hipocalcemia

Sobre as contraindicações relativas, incluem-se situações que podem ser agravadas com a reposição, como, por exemplo, o LES, a Colelitíase e a HAS. Nos últimos dois casos, se forem tomadas medidas resolutivas do problema, não haverá mais contraindicações. Por exemplo, o controle da HAS pode ser feito com medicações e a Colelitíase com colecistectomia. Na enxaqueca com Aura (pontos brilhantes ou escuros na visão, associados a crises de enxaqueca), a TRH pode aumentar o risco de AVC em 2 a 4 vezes. Nas outras condições, há riscos consideráveis, não desprezíveis, desencorajando a TRH, segundo a Sociedade Brasileira de Ginecologia (Febrasgo) e Endocrinologia (SBEM). Porém, devem ser avaliados os riscos e os benefícios dos pacientes em conjunto com o médico, sempre preferindo a menor dose, a via não oral e a progesterona mais natural.

7. Referências Bibliográficas

1. Pardini, Dolores. Terapia de Reposição Hormonal da Menopausa. In: Villar, Lúcio. Endocrinologia Clínica. RJ: Guanabara Koogan, 2021. 7ª ed.
2. Hohl, Alexandre. Menopausa. In: Bandeira, Franciso. Protocolos Clínicos em Endocrinologia e Diabetes. Rj: Guanabara Koogan, 2021. 4ª ed.
3. Pardini, Dolores. Oliveira, M. C. M. Menopausa e Terapia Hormonal. In: Guia Prático em Endocrinologia Feminina, Andrologia e Transgeneridade.
4. Pinkerton, JoAnn V. Aguirre, F. S. et al. Menopause: The Journal of The North American Menopause Society. Vol. 24, No. 7, pp. 728-753. 201.